1. 研究目的与意义

盐酸右美托咪定由奥立安（orion）和赫升瑞（hospira）联合研发，于1999年12月17日获美国食品药品管理局（fda）批准上市，之后于2004年1月29日获日本医药品医疗器械综合机构（pmda）批准上市，后又于2011年9月16日获欧洲药物管理局（ema）批准上市。

由赫升瑞在美国和日本上市销售，商品名为precedex；由奥立安在欧洲上市销售，商品名为dexdor。

盐酸右美托咪定是一种相对选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。

2. 课题关键问题和重难点

关键问题：1、盐酸右美托咪定成品制备；通过核磁，质谱等检测方式确定结构；2、通过核磁，质谱确定各个中间体结构；3、确定工业化可行的盐酸右美托咪定合成工艺，保证产品质量和收率；4、优化美托咪定合成步骤，特别是傅克反应的条件提高收率，简化后处理操作；5、优化拆分工艺，减少重结晶次数，提高拆分效率，或得符合要求的产品难点：1、通过前期文献调研，盐酸美托咪定的合成步骤较长，其中需要提高每一步的反应收率才能已较高的收率或得终产品。

2、小试工艺路线中设定中有傅克反应步骤，该反应常用的leiws酸有三氯化铝、四氯化钛等，在反应后处理操作中给工艺带来不必要的麻烦，希望通过工艺改进提升后处理操作的效率，提高工艺的可操作性。

3、盐酸右美托咪定的拆分工艺是该化合物合成的关键步骤，其质量关系着产品的收率和纯度；大量文献报道使用l酒石酸作拆分剂，其收率不高，效率较低，我们希望通过拆分试剂筛选和溶剂筛选，找出更适合的拆分工艺提高拆分效率。

3. 国内外研究现状（文献综述）

随着制药行业发展和仿制药一致性评价的展开，我国制药行业正处于历史发展的关键时期。

盐酸右美托咪定于1999年被美国fda批准用于成人重症监护病房机械通气患者短期镇静，目前已在欧美国家广泛使用，国内企业中已有江苏恒瑞上市生产。

该药市场前景广阔，随着我国国内市场空间的提升，进一步开展该药的仿制工作，提升药品质量，以便更好的满足将来国内的市场需求。

4. 研究方案

本文首先借助盐酸右美托咪定的合成工艺，制备出符合生产条件的中间体iii；其次，选择合适的手性酸，通过实验拆分中间体iii，实验从拆分试剂，溶剂类型溶剂用量等方面考察其对拆分效果的影响；最后，综合实验结果，确定合适的中间体iii拆分方法。

本文主要框架：第一章：绪论第二章：盐酸右美托咪定中间体iii的合成 第三章：中间体iii的拆分第四章：结束语实验部分：制备中间体iv的参数研究1.拆分试剂种类对制备中间体iv的影响 实验描述：于50ml反应瓶中加入中间体iii 1g，l-苹果酸0.67g，d-苹果酸0.67g，l-酒石酸0.75g，d-酒石酸0.75g，l-扁桃酸0.76g，d-扁桃酸0.76g，（ ）-樟脑磺酸1.16g，二-o-乙酰基-l-酒石酸酐1.08g，（ ）-二苯甲酰-d-酒石酸1.79g，d-二对甲基苯甲酰酒石酸1.93g，l-二对甲基苯甲酰酒石酸1.93g，分别用乙醇5ml作溶剂并加入1.5ml水，将反应体系升温至回流温度，当反应体系溶清后缓慢降温析晶，在205℃析晶6h，抽滤反应液，滤饼干燥得一次拆分盐。

将上述拆分盐重复结晶一次（等比例降低溶剂体积）得二次拆分盐。

5. 工作计划

17-18-1学期第19周：完成任务书、开题报告17-18-1学期第20周：修改任务书、开题报告，并对于毕业设计实验过程中所需要的实验药品进行梳理，提高药品采购订单17-18-2 学期第1周：完成任务书的确认，准备和检查好实验所需要的仪器、药品，开始进行毕业设计17-18-2 学期第4周：完成外文翻译、开题报告，经指导教师确认后上传毕设系统。

并根据指导教师对开题报告填写的教师意见进行修改。

17-18-2 学期第6、7周：完成毕业设计任务量一半以上，完成盐酸右美托咪定中间体iii合成实验，完成中间体iii拆分等一系列相关实验，成毕业设计中期检查表。