1. 研究目的与意义

美国百特（Baxter）于1980年起开始研究大输液参数放行，以代替成品无菌检查的放行系统。1987年，美国FDA正式颁布参数放行法规指南，参数放行由此进入药品生产企业的GMP管理。我国对于参数放行的定义是根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品无菌检查结果的放行系统。 参数放行的意义： ①弥补了无菌检验的缺陷---参数放行是在对产品的灭菌工艺进行科学验证的基础上，通过监测和控制实际灭菌时的相关参数使其在规定范围内的生产质量保证系统，它充分克服了单纯以抽样检验为手段的质量控制体系的缺陷。②对药品质量的控制更具有全面性---参数放行体现了药品质量控制以生产过程控制为重心的基本思想，将对无菌药品的质量控制从以前的事后控制转为事前控制和事中控制。③深化了验证理论的研究与实践---参数放行中的生物指示剂监控法不但完整体现和印证了验证活动中的极限理论，并且对验证理论真实、同步、可比、可控、定量等因素也进行了引申和扩展，对完善验证的理论与实践有指导意义。

2. 课题关键问题和重难点

（一）关键问题 （1）最终灭菌药品无菌保证体系的构成：无菌保证体系是参数放行法中的一个重要概念，它包括控制产品无菌的一切相关要素。灭菌产品的无菌保证取决于生产过程中产品处方、灭菌设备、灭菌介质、冷却介质、生产工艺及工艺环境、灭菌程序、灭菌工艺验证、容器及密封系统的完好性和严格的GMP管理以及良好的无菌保证体系等。实施参数放行法的必要条件是必须遵照GMP，使用经过验证的灭菌程序并严格对生产全过程进行监控以确保各项参数符合验证要求。 （2）实施参数放行的重点控制因素：①规范化的生产厂房和设施、合理的工艺布局；②充分验证的灭菌工艺；③容器的密封完好性经过验证；④产品灭菌前含菌量标准严格控制；⑤用指示剂监控每个灭菌批；⑥灭菌前后产品的防止混淆系统；⑦完善的清洗灭菌方法；⑧配备与生产规模相适应的高素质专业技术人员；⑨严格供货商质量审计；⑩企业对无菌保证系统实施文件化管理，采用风险分析、风险预防的方法对生产体系的各关键要素的失误进行风险控制。（二）难点 （1）无菌药品生产过程中参数放行的影响参数有很多，我们必须根据生产药品的物理化学特性、灭菌的方式制定产品的关键参数，并在控制过程中采取措施保证其他影响参数在合理安全的范围水平； （2）参数放行在药品生产中的可行性研究需要多次实验记录，工作量很大； （3）参数放行对环境监控、产品灭菌前微生物水平等关键参数要求很高，且目前参数放行在我国制药行业运用还不普及，因此无法借鉴历史数据。

3. 国内外研究现状（文献综述）

参数放行法的文献综述1.参数放行的定义和由来 参数放行（parametric release）是一种替代无菌试验的无菌放行程序，以有效控制经过验证的灭菌循环、监测及文件化管理为基础。意即最终产品只有在生产时所有事先设定的参数达到标准的条件下才能够放行^[2]_。美国百特公司(Baxter)于1980年起开始研究大输液参数放行，以替代成品无菌检验的放行系统。1985年1月，FDA首次批准百特公司对其输液生产实行参数放行，1987年，美国FDA正式颁布了参数放行法规指南，即7132a.13，参数放行由此正式进入药品生产企业的GMP（药品生产质量管理规范）管理。自上个世纪80年代起，经过约20多年的不断完善，目前发达国家的药品监管部门已普遍接受了参数放行理念和实践。美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等国家对参数放行的批准及日常监管内容和形式基本一致，都是在现行GMP 管理的基础上颁布参数放行指南和申报办法，由企业根据药品品种自愿提出申请^[4]_。药品监管部门进行严格的资料审核和现场检查后，决定是否批准企业的申请。已获批准的药品如果发生重要因素的变更，如更换生产地址还须重新申请。批准后的日常监管除要求相关药品符合GMP管理以外，还必须符合专门的参数放行指南^[5]_。 2.参数放行的理论基础 首先，无菌是一个概率函数，它的影响因素可用公式表示为：微生物残存概率（PNSU）=N0-DR（式1）式中，N0指在灭菌前微生物的污染水平，DR指在灭菌过程中杀灭的微生物水平。式1表明，最终产品的无菌质量取决于两个因素：灭菌前的含菌量控制及灭菌工艺的杀灭效果^[3]_。因此，如果能避免微生物污染，那就可以不灭菌。但在实际生产中，要使产品或环境中不存在微生物是很难做到的。且也无法用试验来证明在生产过程中未发生微生物污染。其次,在一定的灭菌方式下，微生物的死亡是呈几何级数变化的，将灭菌时间与微生物存活数量的对数作图，可以得到一条直线。虽然微生物的致死曲线有可能向上或向下弯曲，也可能是任何形状，但在多数情况下，该曲线的某一段基本是呈直线的^[1]_。可用一函数关系式表示为：lgNtlgNo=Kt／2.303（式2）式中，K表示致死率，是一个常数；Nt表示灭菌t分钟后微生物的存活数量^[1]_。再次，以制药工业中最普遍采用的湿热灭菌方式为例，将式2变换为：FT=DT( lgN0lgN )（式3）式中，FT表示在温度T℃下的灭菌时间；DT表示特定微生物在T℃下的耐热参数，它取决于微生物种类及其生存介质。式3表明，在湿热灭菌方式下，微生物的存活数量取决于灭菌温度和时间以及微生物的种类和初始存活数量。最后，若对产品灭菌后的无菌(微生物残存概率N )水平设定一标准，如国际通用标准规定非无菌品的P不得超过百万分之一，只要能确切掌握被灭菌产品在灭菌前其中微生物的污染状况资料和实际的灭菌工艺（温度和时间)资料，那么，该灭菌批产品的无菌质量就可得到客观合理的评价^[3]_。 3.参数放行的关键控制因素探讨研究 （1）规范化的生产厂房和设施实行参数放行对最终灭菌大容量注射剂车间的洁净环境进行严格控制，稀配工序的生产环境为C级，灌装工序的生产环境为C级背景下的局部A级层流。洁净度为D级及高于D级的空气净化处理，空气净化系统应采取初效、中效、高效空气过滤器三级过滤，C级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越洁净度较低级别区域，A级洁净室内不得设置地漏^[2]_； （2）严格控制的洁净区控制洁净区的温度、相对湿度、压差、风速、换气次数、悬负离子、沉降菌、高效过滤器的完好性基础上，对空调净化系统(HVAC)实行动态监控，特别在我国对洁净区菌落数的控制只检测沉降菌的基础上，再增加对浮游菌等进行定期监测^[7]_； （3）浮游菌的测定①浮游菌测定是通过收集悬浮在空气中的生物性微粒，通过专门的培养基，在适应的生长条件下，让其繁殖到可见的菌落进行计数，从而判定洁净环境中单位体积空气中菌落数的多少^[7]_。 ②浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备，浮游菌采样器常用撞击法中的狭缝式采样器^[6]_。 ③采用的浮游菌采样器须要有流量计和定时器，并严格按仪器说明书的要求定期进行校验和操作^[7]_。 ④浮游菌测定的采样点及数目与悬浮粒子测定相同，即在同悬浮粒子测定时相同的测定点采样^[6]_。 （4）完善的灭菌工艺--工艺验证包括：①灭菌设备的热分布(包括空载和满载)试验、产品的热穿透试验、以及用已知其数量和耐热性的标准生物指示剂确定被验证工艺的杀灭效果，必须保证物品灭菌后SAL≤0.000010。②灭菌柜的验证严格按验证方案执行，包括灭菌柜的预确认、安装确认、运行及性能确认。验证所需的仪器、仪表应校验合格，仪器设备验证、热分布(包括空载热分布、负载热分布)、热穿透试验等工艺验证及生物学验证必须符合相应要求，且应充分考虑生物负载水平及微生物热抵抗性^[7]。③有灭菌方法的详细描述，包括循环类型、装载方式及具体循环参数标准(如时间、温度、压力及F0值)。产品在线控制的具体标准、方法和程序，如灭菌前的生物负载测定、循环参数监测及装载灭菌应核实^[2]_。 （5）灭菌柜的灭菌程序验证方法 1.热分布试验 ①选用10～20个热电偶或热电阻作温度探头，编好号。温度探头的安放位置应包括可能的高温点(如蒸汽人口处)及低温点(如冷凝水排放口)。另外，应有一只探头放在灭菌柜温度控制探头处，一只放在靠近温度记录控制探头附近，其余则均匀分布于灭菌柜腔室内，以使温度的监测具有好的代表性^[6]_； ②热分布试验中采用的各个参数及装载方式应与正常生产所采用的相同^[7]_； ③每种装载方式至少应进行3次重复性试验，对试验获得的数据进行整理分析并在此基础上确定装载的冷点的位置^[2]_； ④试验前后都要将温度探头放入冰点槽和油浴里校正^[6]_； ⑤在几次空载试验初步确定冷点位置后，进行最大和最小的装载的试验，最冷点和腔室平均温度间差值应不超过士1℃^[7]_。 2.生物指示剂验证试验／微生物孢子的挑战性试验，将已知D值的微生物孢子定量地接入产品，然后按产品的灭菌程序灭菌，以证明灭菌程序是否确实能赋予产品所设定的F0值^[5]。参考文献：[1]翁新愚.参数放行法在最终灭菌药品中的应用[J]．中国新药杂志，2002，II(II)：829～830.[2]段文海.最终灭菌无菌制剂参数放行[J].食品与药品，2006，8（11）：59～61. [3]潘友文，范君.无菌参数放行的理论与实践[J].中国医药工业杂志，2003, 34（6）：300.[4]梁毅.GMP教程[M].北京：中国医药科技出版社，2003.1：187.[5]Associate commissioner for regulatory affairsUnited States Food and Drug Administration compliance policy guide 7132a.13.Parametric release-terminally heat sterilized drug products[S].[6]王新建，王凤山.最终灭菌药品无菌保证体系和参数放行的关键因素探讨[J].齐鲁药事，1998.[7]朱炜.GMP和参数放行对药品生产质量的影响[J].复旦大学，20071029.

4. 研究方案

1.制定参数放行标准 根据企业所生产药品的物理化学特性、灭菌的方式制定产品的关键参数及参数放行的标准，注意验证这些关键参数的安全性和合理性，如果企业有客观连续的历史监控数据，也可以通过回顾性验证来确定。 2.控制关键参数 根据企业实际情况进行参数放行试验，对所确定关键参数进行控制，并记录数据。 例如：①环境监控 制订详细的环境监控方案，对洁净区的维护、人员更衣、洁净区内的 卫生进行监控，通过有效的环境监控工作获取代表性数据，对空气处理系统、清洁卫生程序及人员培训的有效性进行评价，并在数据分析处理的基础上采取相应控制措施，以保证级区内生产、实验环境稳定维持在受控状态，同时要规定停电、通风系统故障、环境卫生超标等偏差发生时应采取的措施。监控的项目包括空气悬浮粒子、浮游微生物、沉降菌、表面微生物等。 例如：②灭菌前微生物控制 全封闭、自动控制的配制系统；原料准备要在卫生级区内进行，原料准备人员要遵守级区卫生规程。对所有原材料制定微生物限度标准，并定期检验，原材料储存条件发生偏差后须重新检验，检验合格后方能放行使用。跟原料供应商签订质量协议时要考虑将微生物指标列入其中，并通过检验和质量审计对供应商进行评估。 例如：③灭菌过程控制 灭菌设备的设计要确保有两套独立的监控系统来监控灭菌的参数，设备的监控仪表要定期校验以确保其准确性，整个灭菌过程的所有上述关键参数都有自动记录的曲线和打印记录。 3.分析数据，验证关键参数对无菌产品的质量安全的重要性，讨论参数放行的可行性。

5. 工作计划

（一）毕业设计论文准备阶段：2022.1.1-2022.3.1 （1）2022.1.12022.1.20 确定毕业设计课题，开始着手阅读课题相关参考文献、期刊报纸，搜集相关信息资料；了解自己毕业论文课题的关键问题和难点，针对这些方面进行资料的搜集和研究；根据自己掌握的专业内容，完成方案设计和开题报告。 （2）2022.2.初2022.3.初 开始初步撰写论文，对于自己不太懂的细节再仔细研读国内外的文献；开始课题项目的开发和设计，开始课题项目在企业的实践操作。 （二）毕业设计论文中期答辩:2022.3.初-2022.5.初 （1）2022.3.初2022.4.初 认真做好企业实践的同时，完成毕业论文初稿。 （2）2022.4.102022.5.初 指导教师审阅论文(设计)初稿，提出修改意见，根据指导教师意见进行修改。 （3）2022.5.初2022.5中旬 根据指导教师的二次修改意见进行论文修改，并最后定稿。 （三）毕业论文终期答辩:2022.5.中旬-2022.6.1 （1）2022.5中旬2022.5月末 毕业论文(设计)答辩准备时期,自我检测并做最后修改。 （2）2022.5.262022.6.1 毕业论文答辩。